? ? ? ?2023年3月8日，浙江時邁藥業有限公司EGFR×CD3雙抗SMET12聯合特瑞普利單抗獲NMPA批準臨床，用于治療EGFR陽性晚期/轉移性實體瘤，此為時邁藥業獲得的第7個臨床批件，研發進度全球領跑。 
? ? ? ?SMET12是時邁藥業基于自主開發的抗體篩選文庫和完全自主知識產權的雙抗平臺，構建的腫瘤細胞靶點+免疫細胞靶點組合的全人源雙抗藥物，為全球首款可直接靜脈滴注的EGFR×CD3雙抗，于2021年底前分別獲批中美兩地臨床研究。 ? ? ? ?SMET12具有EGFR×CD3雙抗分子獨特的作用機制，能夠通過共結合EGFR陽性腫瘤細胞和CD3陽性T細胞誘導T細胞活化和增殖，釋放干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Granzyme B等細胞因子殺傷腫瘤細胞。因此，SMET12可以克服傳統化療藥、EGFR小分子抑制劑、EGFR單抗、ADC等靶向藥物的耐藥問題。并且對EGFR通路耐藥突變或旁路激活導致耐藥的患者仍然有效，臨床上解決耐藥后無藥可用、疾病進展快的問題，并且該雙抗為調動自身免疫系統進行腫瘤細胞殺傷的免疫調節類藥物，一旦起效，臨床上有望徹底治愈腫瘤患者。 
△ SMET12單藥作用機制 ? ? ? ?目前時邁藥業SMET12單藥項目已完成全部劑量爬坡、進入臨床II期，耐受性良好，安全可控。初步療效顯示，入組受試者完成DLT觀察后均接受持續的研究藥物給藥，定期隨訪完成腫瘤評估，最長在組治療時間已超250天，多例患者出現持續的腫瘤縮小和疾病控制，展現出良好的抗腫瘤活性。 ? ? ? ?截至目前，全球已有數十款在研靶向CD3的雙特異性抗體，其中十余款CD3雙抗都進行了與PD-1抗體的聯合用藥研究，如Cibisatamab、Orlotamab、MGD007、Tebetafusp、Blinatumomab等，目前處于臨床早期研究階段，均尚未獲批與PD-1抗體聯用的腫瘤適應癥。目前國內尚無在研的CD3雙抗藥物與PD-(L)1抗體進行聯用臨床研究的報道，多處于臨床研發早期或臨床前研究階段。 ? ? ? ?SMET12聯用PD-1特瑞普利單抗針對肺癌、胃癌、卵巢癌、食管癌等適應癥體外藥效學模型研究顯示，可以在大幅度降低劑量的條件下產生顯著抗腫瘤作用，對比兩者單獨使用具有更強大的藥效功能。小鼠體內移植瘤模型上同樣證實SMET12聯用特瑞普利單抗相比于單獨使用具有更強的抗腫瘤功能。這些藥效學研究顯示SMET12聯用特瑞普利單抗可以有效解除T細胞激活后表達PD-1等抑制性受體而產生的免疫抑制環境，進一步發揮SMET12的抗腫瘤功能，達到協同增效的作用，對實體瘤的治療具有潛在良好的治療前景，優勢明顯。 
△ SMET12聯用PD-1特瑞普利單抗作用機制
總結 ? ? ? ?基于SMET12與PD-1特瑞普利單抗聯用增效的體內外藥效結果以及SMET12單藥臨床有效性及安全性數據，SMET12聯合PD-1特瑞普利單抗將是頗具新穎性的候選治療方法。目前仍然存在大量未滿足的臨床治療需求，此聯合用藥的開發成功可能為實體瘤的治療提供一種有效的治療選擇。為評價SMET12聯合特瑞普利單抗在人體內的安全性、耐受性、藥代動力學特征以及初步治療的療效，擬在EGFR陽性實體瘤患者中，開展SMET12聯合特瑞普利單抗劑量遞增和擴增試驗，為后期臨床開發提供依據。 ? ? ? ?療效是檢驗創新藥的試金石，時邁藥業堅持以滿足臨床需求為導向，本次SMET12聯合治療臨床試驗研究的成功獲批，是又一里程碑事件，反向驗證時邁藥業自主知識產權的雙抗平臺價值。 |
